深度 I 新冠仍有六個未解之謎

在新冠病毒出現兩年多後，隨著美國記錄在案的死亡人數接近100萬，估計全球死亡人數高達1800萬，關於這種病毒及其造成的大流行仍有許多未解之謎。

從技術上講，自身抗體在新冠長期後遺症中扮演什麼角色？泛冠狀病毒疫苗真的能研發出來，從此一勞永逸地幫我們抵擋感冒、流感和新冠病毒嗎？

從哲學層面上來講，我們如何重建對我們的機構和彼此的信任？儘管最近的研究增加了病毒來自野生動物的證據，但關於病毒起源的爭論仍在加劇。

其中一些問題完全沒有答案，或者只能隨著時間的推移才能得到解決。專業醫藥媒體STAT調查了科學家們開始解開的六個謎團。最終的答案將決定我們與新冠的關係，以及我們將如何抗擊未來的大流行。這六個問題，你也一定關心：

1. 病毒接下來將如何進化？

2. 未來疫情的波峰會是什麼樣子？

3. 如果你從未患過新冠，你現在需要擔心嗎？

4. 這種病毒究竟是如何在人與人之間傳播的？

5. 我們會得到更好的疫苗、治療方法和測試嗎？

6. 關於新冠後遺症，何時能建立更好的理解？

1.病毒接下來將如何進化？

早期的想法是，新冠病毒不會突變得那麼快，現在看來，這種想法似乎太天真了。科學家們已經在希臘字母表中翻出了超過一半的字母用來給變異株起名。當初德爾塔變種橫空出世時，已經有人推測該病毒已接近其最大傳播能力，然後冒出了奧密克戎——我們所見過的最具傳染性的呼吸道病毒之一。

任何預測都基於一個指導原則：所有病毒想要做的就是複製和傳播，而毒株將通過變得更具內在傳染性，或設法感染有一定程度保護的人，或兩者兼而有之，從而在競爭中勝出。從阿爾法到德爾塔再到奧密克戎變種，我們見證了病毒同時利用這兩種策略實現飛躍。現在，考慮到已經有大量人口通過接種疫苗或感染獲得了免疫力，病毒更好的進化策略可能是通過變異在一定程度上「逃脫」免疫力。如果真的出現了這種變異，就需要更新疫苗配方了。

新冠病毒還表明，它可以打出一記組合拳。當阿爾法和德爾塔在全球佔據主導地位時，專家們認為，下一個「擔憂變體」將是它們的後代。但隨後，在進化族譜中更深層的某個地方，出現了一記「妖拳」——首先是德爾塔取代了阿爾法，然後是奧密克戎取代了德爾塔。

「當我們都在關注奧密克戎和它的BA.2亞譜系時，很可能會有另一個曲線球向我們襲來，」布羅德研究所病原體基因組監測主任布朗溫·麥金尼斯（Bronwyn MacInnis）說。

幾乎可以肯定的是，新冠病毒的進化方向仍然是在特定環境中更好地傳播，但專家無法預測它在個體層面上的危險程度是否會增加或減少。上個月，三位專家在一篇發表於《自然》雜誌的評論中寫道，「圍繞病原體進化，有一個持久但未證實的傳說，說的是病毒會隨著時間的推移而改變，毒性會降低。」專家們警告說，奧密克戎的嚴重程度較低可能只是個巧合，「不幸的是，未來的變種既能因免疫逃逸而再次感染，又具有高毒力，擁有這種災難性組合的前景是非常真實的。」

總之：奧密克戎可能只是個意外，新冠病毒未來的毒力是強是弱仍未可知。

2.未來疫情的波峰會是什麼樣子？

在大流行期間，人們做出了許多預測；事實證明，許多預測大錯特錯。我們希望避免再增加一個錯誤的預言，但或許這一點可以肯定：從病毒的角度來看，大流行尚未結束。

目前所看到的情況表明，隨著人們通過接種疫苗、感染或兩者兼有獲得了對新冠的更多免疫力，嚴重併發症的發病率、住院率和死亡率大幅下降。在現階段，死亡的主要是那些拒絕接種疫苗的人。如果這種情況能夠持續下去，即使未來仍然會出現一波又一波的感染，也會繼續有住院和死亡，但它起碼不可能達到疫苗推出前的規模。

威爾康奈爾醫學院病毒學家約翰·摩爾（John Moore）說：「我不認為我們會得到一個乾淨利落的結局，用川普的說法，『病毒會突然消失』」，但它可能會成為一種麻煩，而不是一場危機。」

弗雷德·哈欽森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的計算生物學家特雷弗·貝德福德（Trevor Bedford）認為，未來新冠可能比每年的流感季節更棘手，由於它的高傳染性，他認為新冠未來在美國每年可能導致大約6萬人死亡，這相當於一個非常嚴重的流感季導致的死亡人數。作為參考，自2月初以來，美國還有9萬多人死於新冠。

還有一個問題是未來新冠曲線的形狀。一些專家認為，新冠最終會變得像其他呼吸道病毒一樣，在秋冬季節激增，然後在其餘幾個季節下降到非常低的水平。也可能這種季節模式會存在地理差異，像過去兩個夏天一樣，南方在夏季會出現一波峰值，而當氣溫下降時，北方會出現更多高峰。

雖然像流感這樣的病毒傳播在淡季會降到非常低的水平，但有個比較嚇人的可能性：新冠病毒傳染性太強，可能一年到頭都沒個消停的時候。哈佛大學公共衛生學院流行病學家斯蒂芬·基斯勒（Stephen Kissler）說：如果每天有幾千個病例，這意味著「我們將在一年的所有時間裡應對這個問題，只不過不同的地方在不同的時間存在明顯的起伏」。

我們採訪過的許多專家都認為，新冠病毒最有可能的演進方向是最終轉變為一種仍然不好但可控的病毒。但在2月中旬，匹茲堡大學公共衛生研究生院前院長唐納德·伯克（Donald Burke）列出了新冠病毒可能採取的幾條更棘手的路徑，包括進化到攻擊其他器官而不是呼吸道，或出現所謂的ADE（抗體依賴增強）效用，也就是經自然免疫或疫苗接種後，再次接觸病毒時，體內產生的抗體可能會增強其感染能力，導致病毒更重。伯克是那種其他專家會關注、但不太討喜的專家，當人們聽到他的警言時，Twitter上總會有人發出抱怨。「我不喜歡讀他說的那些東西，」華盛頓大學免疫學系的副教授兼臨時主席馬里昂·佩珀（Marion Pepper）說。

「我認為現在除了有幾重免疫力，我們還知道如何更好地處理它了，」她說。

總之：我們暫時安全，但不能排除未來仍會出現更糟的情況。

3.如果你從未患過新冠，你現在應該有多擔心？

華盛頓大學教授馬里昂·佩珀大約七周前感染了新冠；她的丈夫和兩個孩子也是如此。她已經完全接種了疫苗並打了加強針，她形容說，自己出現的癥狀相當於一次傷風感冒。作為一個認為我們遲早都會感染新冠的人，佩珀承認，她當時想，「至少我不用再理會這件事了。」不過她也說，如果真的不可避免，那麼越晚感染越好。她說：「由於無法預測未來，也許還能出現一種更溫和的毒株，你可以在接觸這種毒株的同時獲得更好的免疫力。」

佩珀和她團隊的研究還發現，如果先感染新冠再打疫苗，能帶來一種所謂的「混合」免疫力，比單純感染或接種疫苗更廣泛的免疫能力。不過，這項工作是在奧密克戎波爆發之前完成的，目前尚不清楚先感染奧密克戎變種再打疫苗是否會引起同樣的反應。佩珀說，她的團隊計劃對此進行研究，並將觀察在先接種疫苗後出現突破性感染的人身上是否也能發生同樣的效果。

如果具有混合免疫力的人比只接種疫苗的人更強大，後者現在應該擔心嗎？STAT採訪的幾位專家表示，那也大可不必擔心。

「這在很大程度上是個人態度的問題，我認為沒有理由為了『增強免疫力』而出去感染病毒，這不是一種有效的方法，其副作用將比任何疫苗劑量都要嚴重，」來自紐約威爾康奈爾醫學院的摩爾說。

賓夕法尼亞大學免疫學研究所所長約翰·惠瑞（John Wherry）說，如果先感染的是奧密克戎，可能不會給人們帶來日後有用的免疫武器。他說：「在之前未接種疫苗的個體中，奧密克戎感染似乎很難誘導出能夠有效交叉中和其他變異的抗體。」

當我們談論免疫時，你可能想知道它能持續多久。這個問題暫時無法回答。可以看到的是，mRNA疫苗帶來的抗體水平會迅速下降，這些低水平的抗體可能會導致突破性感染。但疫苗帶來的不止是中和抗體，在大多數情況下，由疫苗產生的免疫反應的其他方面——由B細胞和T細胞產生的保護——似乎在抵抗嚴重的疾病。正如摩爾所言，「我認為，抵禦新冠最糟糕後果的保護力將持續相當長的時間。」

總之：如果既感染過又打了疫苗，免疫力可能在一段時間內爆表，但免疫力可以持續多久仍不確定。

4.這種病毒究竟是如何在人與人之間傳播的？

還記得疫情爆發最初那幾個月，你會頻繁洗手，接到外賣和快遞時還會徹底消毒嗎？現在很明顯，被污染的表面很少是罪魁禍首。相反，新冠病毒主要通過大多數看不見的呼吸顆粒流傳播，這些顆粒流是每個人在說話、唱歌、打噴嚏、咳嗽和呼吸時釋放的。它可以在最微小的顆粒中存活，這些細小顆粒被稱為氣溶膠，可以在靜止的室內空氣中停留數小時，並被吸入肺的最深處。

但新冠到底有多少是由這些氣溶膠引起，又有多少是由噴濺出的大顆粒引起，這是一個仍然無法簡單回答的問題。弗吉尼亞理工大學的環境工程師林賽·馬爾（Linsey Marr）是全球研究空氣傳播病毒的主要科學家之一，她說：「如果兩個人相互靠近，其中一個人被感染，無法判斷是由於相互接觸、吸入氣溶膠，還是被更大的飛沫噴到而被傳染。」

可以確定的是，氣溶膠個頭雖小，但毒力不容小覷。馬爾和她的合作者以及馬里蘭大學的研究發現，小顆粒內部的病毒比大顆粒內部的病毒更多。他們還發現，新冠病毒進化得更擅長進入那些較小的顆粒。

讓人主動感染新冠不符合倫理，但最近一項試驗正在研究流感的傳播途徑，希望也能為新冠提供更多的解釋。在試驗中，一群最近被診斷出患有流感的人與健康的志願者一起住在隔離酒店兩周，看看會發生什麼。試驗最主要想了解病毒的傳播在多大程度上是通過吸入氣溶膠，多大程度上又是通過噴濺和接觸受污染的表面。

了解這些，可以讓人們更好地防範感冒、流感和新冠等各類呼吸道傳染病。通風和安裝新風或空氣凈化器等裝置可以清除房間里最小的氣溶膠，但它們對更大、更重的顆粒的作用較小。外科口罩可以阻擋那些較大的顆粒，但不能很好地擋住氣溶膠。N95和類似等級的口罩（如KN95和KF94口罩）能阻擋這兩種顆粒，但更貴，而且不是每個人都能一直戴著它們，也不一定能戴得嚴絲合縫。

總之：原先人們把重點放在消殺上，可能這是錯的；現在人們把重點放在避免說話咳嗽帶來的大顆粒上，可能也不全面。

5.我們會得到更好的疫苗、治療方法和測試嗎？

你想先聽好消息還是壞消息？

好消息是，大流行造成的緊急狀態使研究人員能夠快速開發多種不同類型的疫苗、有效的病毒治療方法和新型快速測試方法。壞消息是，第一波技術的新替代品可能更難推向市場，除非社會資助研究的方式發生重大變化，或者新冠病毒發展到現有療法不再起作用。

很難想像診斷學能有進一步的革新。是的，會有新技術，比如最近的新冠病毒測試可以通過呼吸檢測病毒。但測試的大問題與基礎設施有關，而不是技術。

就疫苗而言，情況要複雜得多，但基本原理是一樣的。目前可用的疫苗技術得到了大規模臨床試驗的支持，它們已經被注射到數以億計的人體內，這讓醫生對它們的安全性和副作用有了很好的了解。有一批疫苗沒能趕得上第一撥，比如賽諾菲-葛蘭素的疫苗和諾瓦瓦克斯的疫苗，後者目前正在等待美國食品和藥物管理局的批准。但新疫苗在批准和需求方面將面臨艱難的過程。

儘管如此，開發其他更好、更持久的疫苗仍是一項重大努力。在FDA顧問小組最近的一次會議上，波士頓兒童醫院精準疫苗項目主任奧弗·利維（Ofer Levy）呼籲社會認識到，我們擁有的疫苗儘管是奇蹟，但不應該被視為終極疫苗。他希望疫苗能對新冠病毒株產生更廣泛的免疫力。

談到治療學，這條新聞或許是最光明的。的確，隨著新毒株的出現，單克隆抗體作為針對新冠病毒開發的第一批有效藥物已經失去了效力。但是像禮來公司和再生元（Regeneron）這樣的公司正在開發新的單克隆藥物。更重要的是，輝瑞的口服藥物Paxlovid將在今年下半年得到更廣泛的應用。到目前為止，它對我們看到的所有毒株都有效。

許多藥物被發現可以有效抑制過度活躍的免疫系統，包括類固醇地塞米松和關節炎藥物Actemra和baricitinib。還有一些新的治療方法正在收集證據，包括一種叫做聚乙二醇干擾素的藥物和抗抑鬱劑氟伏沙明。

總之：未來可能會有更多藥物和疫苗，但能不能湧現出更多的檢測手段，這更多的是社會和政治意願的問題。

6.關於新冠後遺症，何時能建立更好的理解？

來自多個學科的科學家正在理解為什麼一些人在感染新冠後會持續出現癥狀。病毒學家正將他們的艾滋病毒專業知識轉向這種冠狀病毒，神經學家試圖解釋他們在康複診所看到的認知和身體中斷，免疫學家正在梳理炎症和自身免疫反應。

這條小路有三個主要的分支，它們可能匯合，也可能不匯合。一個基本的理論是自身免疫，即身體在感染後開始攻擊自己。研究或患有肌痛性腦脊髓炎或其他病毒後綜合征的人發現，患新冠後遺症的人出現的癥狀與其病症類似。

另一個可能的懷疑是慢性炎症，這是對感染產生的持續、過度的反應。凝血異常，尤其是微凝塊，是由炎症引起的。當第一波流感席捲紐約市和義大利的醫院時，醫生們注意到有不尋常的血凝塊，促使他們開始給入院的病人提供抗凝劑。

第三個可疑原因是病毒的持久性，在身體戰勝急性感染後，冠狀病毒仍然潛伏在隱藏的水庫中。例如，在一些埃博拉患者中，數年後仍會在中樞神經系統、睾丸或眼睛中發現了病毒顆粒。

由於沒有公認的生物標誌物，也沒有影像學檢查，只有測量人們的感覺和功能。很多專家都認為，現在是製藥公司測試他們的化合物對抗新冠後遺症的時候了。路透社首先報道稱，葛蘭素史克、Vir生物技術和Humanigen與研究人員討論了使用他們目前的治療方法治療新冠後遺症的試驗。輝瑞和羅氏也表示有興趣。

那麼，我們要多久才能了解新冠病毒？

加州大學舊金山分校的艾滋病專家史蒂文·迪克斯（Steven Deeks）表示，「我們正處於科學冒險的這一階段，我們有一大群人出現了後遺症，但也有許多人沒有。與我們在艾滋病研究中所經歷的相比，進展的速度相當令人印象深刻。人們現在想要一個如何讓自己感覺更好的答案。我們還沒有，但我們現在取得的進展肯定比我預期的要快。」

總之：關於什麼人會出現後遺症，為什麼出現，如何治療，目前沒有多少答案。